Carlos V llegó a España con 17 años, desconociendo la cultura y lengua del país y acompañado de un séquito de nobles flamencos. En este histórico via- je, en 1517 atravesó tierras cántabras.

Desembarcó en Tazones ( Asturias ) y pasó por Colombres y San Vicente de la Barquera, donde enfermó. Allí reposó en el convento de San Luis y le ofrecieron una corrida de toros en la ría. Continuó por Treceño, Cabuérniga, Los Tojos, el puerto de Palombera, Reinosa y Aguilar de Campoo hacia el interior de España.

Sus súbditos no querían un rey extranjero, por lo que hubo diversos levantamientos conocidos como la rebelión comunera. No obstante, en Cantabria no tuvo la repercusión del resto de España. La junta comunera de Avila nombró otros corregidores para las Villas de la Costa y Campoo que llamaron a la sublevación a estos territorios, aunque sin demasiado éxito. 

En Liébana, el levantamiento comunero estuvo protagonizado por el caballero Orejón de la Lama que derrotó en el puente de Tama a las tropas de los Mendoza ( duques del Infantado ), mandadas por Toribio Alfonso de Mogrovejo. Con la derrota, se refugió en la torre de Potes que fue tomada al asalto por los comuneros. La victoria no duró mucho porque Orejón de la Lama fue apresado a traición y ejecutado en Ventanilla, cerca de Cervera de Pisuerga.

Los puertos de Cantabria, en particular Laredo y Santander, jugaron un importante papel en la política imperial de Carlos V y Felipe II, siendo puntos de embarque para sus viajes al Norte de Europa y sobre todo, base de flotas y armadas, lo que produjo un fuerte desarrollo de la construcción naval. Como curiosidad, los restos de la Ar- mada Invencible llegaron al puerto de Santander tras el desastre. A pesar de esto, las Cuatro Villas de la Costa atravesaron una profunda crisis en el siglo XVI, motiva- da por la competencia, los Consulados Marítimos, los incendios y pestes. Todo ello redujo considerablemente la población de las Cuatro Villas. 

El 26 de septiembre de 1556, llegaba a Laredo, el Emperador Carlos V, acompañado de una escuadra de 56 buques, a bordo del "Espíritu Santo". Después de un reinado de 40 años, en los que España se había convertido en la máxima potencia mundial, Carlos V se dirige al último viaje de su azarosa vida, el cual le conduce a su retiro en el Monasterio de Yuste, en donde morirá el 21 de septiembre de 1558. En Laredo permanecería 6 días y el 5 de Octubre el cortejo real bajaba la empinada calle de San Marcial y cruzando la plaza, subieron la pequeña cuesta de la hoy Plaza Cachupín. 

Siguió por detrás de la segunda casa de Vélez Cachupín, continuó hasta el Pelegrín o el Paso, las Casillas, la Pesquera, el Callejo, Peña San Vicente, Barrio La Serna, La Puerta, Colindres de Arriba, Limpias y Ampuero, dónde pernoctó el día 6.El día 7 lo emplearon para continuar por Lanestosa y el día 8 por Agüera. Al día siguiente Medina de Pomar, camino ya de Burgos. Este último viaje del Emperador remontando la cuenca del Asón, sigue el camino que unía la Villa de Laredo con la ciudad de Burgos, a través del puerto de Los Tornos, y supone la primera etapa del itinerario que le condujo hasta su retiro.